中國科學(xué)家成功克隆顱內(nèi)鈣化致病基因
新華網(wǎng)武漢2月13日電(記者熊金超)我國科學(xué)家成功克隆顱內(nèi)鈣化疾病的致病基因，國際著名學(xué)術(shù)期刊《自然·遺傳學(xué)》13日在線發(fā)表了這一研究成果，首次向世界披露了我國科學(xué)家在顱內(nèi)鈣化疾病研究中取得的新突破。
華中科技大學(xué)生命學(xué)院人類基因組研究中心劉靜宇教授和中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所張學(xué)教授領(lǐng)銜的國際合作研究團(tuán)隊(duì)，應(yīng)用傳統(tǒng)的定位克隆技術(shù)，在7個(gè)大腦特發(fā)性基底節(jié)鈣化(IBGC)疾病家系中發(fā)現(xiàn)SLC20A2基因上存在7個(gè)突變，其中5種錯(cuò)義突變、1種缺失突變和1種移碼突變，通過家系內(nèi)共分離分析、大樣本正常對(duì)照驗(yàn)證、單倍型分析等，結(jié)合SLC20A2基因功能研究，最終成功發(fā)現(xiàn)并克隆了IBGC疾病的第一個(gè)致病基因SLC20A2。
大腦IBGC疾病是一種先天性神經(jīng)系統(tǒng)錐體外系疾病，1850年被首次報(bào)道，現(xiàn)俗稱Fahr病。隨著CT的廣泛應(yīng)用，IBGC疾病的臨床報(bào)道越來越多，基底節(jié)鈣化常伴隨偏頭疼、癲癇發(fā)作、精神障礙、帕金森、腦梗和癡呆等錐體外系臨床癥狀，使患者苦不堪言。IBGC疾病的致病基因到底是什么?誰是罪魁禍?zhǔn)?160多年以來，這一直是困擾著國內(nèi)外科學(xué)家和臨床醫(yī)生的難題。
劉靜宇介紹，IBGC患者在CT上表現(xiàn)為大腦雙側(cè)對(duì)稱性基底節(jié)鈣化，血清中生化指標(biāo)如血磷、血鈣、甲狀旁腺激素、堿性磷酸酶、維生素D、成纖維生長因子23等均正常。其CT的發(fā)現(xiàn)率為1%-2%，常染色體顯性遺傳IBGC患者發(fā)生年齡為30至50歲，而常染色體隱性遺傳IBGC患者發(fā)生最小年齡為6個(gè)月至1歲。
她說，1999年，美國科學(xué)家開始致力于IBGC疾病的致病基因研究，定位了第一個(gè)致病位點(diǎn);2009年，意大利科學(xué)家定位了第二個(gè)致病位點(diǎn)，但其致病基因尚未克隆，致病機(jī)制并不清楚。
“我們花了5年左右的時(shí)間來確定IBGC疾病的致病基因。”劉靜宇說。2007年，在國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目的支持下，劉靜宇開始了艱苦的研究工作。
5年來，她克服重重困難，四處收集樣本、尋找合作伙伴……她與同事王擎教授、劉木根教授等聯(lián)手定位了一個(gè)新的IBGC疾病遺傳位點(diǎn)，這一研究結(jié)果2010年發(fā)表在《美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志》上。
2010年，劉靜宇與張學(xué)領(lǐng)銜的團(tuán)隊(duì)合作，在中國的3個(gè)IBGC家系患者中發(fā)現(xiàn)了與無機(jī)磷跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)的SLC20A2基因的3個(gè)突變。這些突變分別在各自家系中與IBGC患者存在“共分離”關(guān)系，而在正常漢族人群中不存在這一突變。
為了證實(shí)SLC20A2基因突變對(duì)不同種族背景的人均有致病作用，研究團(tuán)隊(duì)又與巴西和西班牙的科學(xué)家合作，在他們所提供的IBGC家系患者中又發(fā)現(xiàn)了這一基因的4個(gè)突變，這些突變?cè)谙鄳?yīng)的正常對(duì)照樣本中也沒有被發(fā)現(xiàn)。
劉靜宇說：“這7個(gè)突變使我們首次在遺傳上證明了SLC20A2基因突變是導(dǎo)致IBGC疾病的原因，這也是第一個(gè)IBGC疾病的致病基因。”為了進(jìn)一步確認(rèn)自己的研究結(jié)果，他們又與瑞士一位生理學(xué)專家合作，進(jìn)一步從功能上驗(yàn)證SLC20A2突變引起IBGC疾病。
“IBGC疾病致病基因SLC20A2的成功克隆，表明這種疾病至少是由于無機(jī)磷跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)出了問題，這為治療該病提供了理論基礎(chǔ)，同時(shí)對(duì)提高該疾病的臨床診治水平及藥物研發(fā)有著十分重要的意義。隨著研究的繼續(xù)深入，必將為IBGC患者帶來更多福音。”劉靜宇說。
